来源：神经现实
导语 / Introduction
临床数据显示约有三分之二的抑郁症患者无法通过常规治疗获得缓解，这些患者进一步转化为难治性抑郁症。难治性抑郁症严重困扰着患者的生活，给其家庭和社会带来额外的疾病负担。
对难治性抑郁症并非完全无计可施，本文将聚焦新型抗抑郁药物，详述一些跳出传统单胺假说框架的药物，这些药物或许可以改进或突破现有的抗抑郁药物治疗方案。
"今天emo了"，"我自闭了"，这些备受年轻人喜爱的网络用语显示出人们对于低落情绪的感同身受，也提示着我们抑郁情绪的普遍性。抑郁症作为最常见的精神疾病，其普遍特征为超过2周的抑郁情绪和快感缺失，此外还会出现其他症状，包括食欲或体重变化、睡眠紊乱、注意力不集中、过度内疚或自我贬低、有死亡或自杀想法，以及感到特别劳累或缺乏精力。
抑郁症影响着全球超过3亿人群，它是世界各地的首要致残原因，也是造成全球疾病总负担的主要原因。对于抑郁症的常规治疗包括心理治疗，如认知行为疗法（CBT）和使用抗抑郁药，常见的药物有选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs类）和三环类抗抑郁药（TCAs）。然而，临床数据显示约有三分之二的抑郁症患者无法通过常规治疗获得缓解，这些患者进一步转化为难治性抑郁症。难治性抑郁症严重困扰着患者的生活，给其家庭和社会带来额外的疾病负担。
当然，对难治性抑郁症并非完全无计可施，目前对于它的治疗方案包括神经调节疗法和小分子化合物或者生物疗法。这次，我们聚焦于新型抗抑郁药物。过往，大多数上市的抗抑郁药物的作用机制都基于类似的单胺假说，即抑郁障碍是由单胺类神经递质信号的普遍缺陷引起的，大脑中5-羟色胺浓度的低下导致情绪调节能力减弱。基于此，像SSRIs类的传统抗抑郁药通过调高突触间隙内的5-羟色胺水平，从而改善抑郁症状。这种机制的共性意味着当前许多抗抑郁药物在疗效有限方面也存在类似的缺点。本文将详述一些跳出传统单胺假说框架的药物，这些药物或许可以改进或突破现有的抗抑郁药物治疗方案。
氯胺酮和艾氯胺酮
氯胺酮（ketamine）分子式，C13H16ClNO
首先介绍的是近年来备受关注的药物——氯胺酮（ketamine），氯胺酮是一种N-甲基-ᴅ-天冬氨酸（NMDA）受体（NMDAR）的拮抗剂，多项研究证实它是一种高应答以及快速作用的抗抑郁药物。不过，临床上对于它的使用限制重重，因为它存在着一些不可忽视的副作用如解离性体验和药物滥用倾向等。因此，临床研究开始将目光放在具有同样抗抑郁功效但副作用更少的类似化合物如S对映体艾氯胺酮（esketamine）。2019年，美国FDA正式批准将艾氯胺酮鼻腔喷雾剂用于难治性抑郁症的标准疗法。在艾氯胺酮的三期临床试验中，难治性抑郁症患者在24小时治疗中显示出快速而显著的改善，进行完28天试验后，患者的抑郁症状也得到了显著改善。不过，目前此类研究侧重于短期疗效，未来需要进行长期有效性研究来评估氯胺酮药物的抗抑郁功效是否持久。
大多数对氯胺酮和艾氯胺酮抗抑郁功效的假设依赖于其抑制NMDAR（NMDA受体）的作用，但临床前数据表明这些功效也涉及AMPAR（AMPA受体）活性。氯胺酮让AMPAR传递兴奋信号，随后导致了神经可塑性相关通路的激活，例如那些受脑源性神经营养因子（BDNF）调节的通路。而抑制NMDAR可能会影响BDNF的产生，导致AMPAR的上调。这些机制可能共同导致与抑郁症相关的大脑回路中的兴奋性突触。2018年，浙江大学胡海岚团队发现氯胺酮能通过抑制NMDAR，阻断外侧缰核神经元的簇状放电。而外侧缰核介导了人的大部分负面情绪：恐惧、紧张、焦虑等，因此利用氯胺酮操控外侧缰核神经元，减少其簇状放电，便能直接减轻抑郁症状。尽管氯胺酮作用机制尚未完全阐明，但科学家们正在逐步解开氯胺酮迅速缓解难治性抑郁症的谜题。
丁丙诺啡
丁丙诺啡（Buprenorphine）3D分子结构丁丙诺啡是一种新型药物，属于阿片类受体拮抗剂，可以显著改善抑郁症患者的症状。阿片系统在人体中可调节5-羟色胺的活性，可能在难治性抑郁症的治疗中发挥重要作用，科学家推测内源性阿片类物质的功能缺陷与抑郁症的发病有关。卡普（Karp）等人证明小剂量丁丙诺啡治疗一周即可改善抑郁症状，并且疗效持久。也有人提出，丁丙诺啡可能具有长期的抗忧郁作用，临床试验显示即使在试验第6周停药，仍能持续改善患者的抑郁症状。纳入13个临床研究的荟萃分析显示，小剂量丁丙诺啡单独给药或联合阿片拮抗剂均可显著减少抑郁症状，说明这可能是一种安全的且耐受性良好的治疗方案。此外，科学家还发现丁丙诺啡具有抗炎作用，因此值得对其进行更多的研究。
单胺类调节剂
1。 鲁拉西酮（Lurasidone）
鲁拉西酮分子的球棒模型鲁拉西酮是一种多巴胺D2受体强效拮抗剂，属于新型非典型抗精神病药。鲁拉西酮能够增加前额叶皮层中的多巴胺活性，因此它还起到辅助抗抑郁的作用。在斯坦福大学医学院的苏佩斯（Suppes）教授主导的三期临床试验中，有躁狂症状的重度抑郁症患者被随机分配到接受为期6周的20-60毫克盐酸鲁拉西酮的治疗组和安慰剂组。结果显示，与安慰剂组相比，盐酸鲁拉西酮显著改善了患者的抑郁症状，缓解了病情。接受盐酸鲁拉西酮治疗的患者，他们的体重和代谢参数变化小，其出现的不良反应有恶心和嗜睡。而在评估多巴胺能类药物对双相情感障碍的荟萃分析中，研究人员共纳入9项随机对照试验（总计1716名患者），结果发现大部分多巴胺能药物对双相障碍的临床疗效较好，且没有显著的运动或认知方面副作用。
鲁拉西酮可降低难治性抑郁症患者前扣带皮层信号的负反馈，还可增加与奖励相关的伏隔核信号。急性剂量的鲁拉西酮能改变基线额纹状体的活动，从而降低前扣带皮层的惩罚相关活动。这为多巴胺能调节剂对抑郁症相关脑回路的积极调整提供了强有力的证据。
此外，雷森（Raison）等人的一项研究表明，双相抑郁患者对鲁拉西酮的抗抑郁反应增强，伴随着C反应蛋白水平增加。后者是一种炎症性生物标志物。这表明鲁拉西酮可能也与炎症有关。
2。 依匹哌唑（Brexpiprazole）
依匹哌唑分子结构依匹哌唑于2015年由美国食品药品监管局批准上市，用于治疗成人精神分裂症和重度抑郁症的辅.............
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