如何在恰当的时间，创造出所有的器官？果蝇干细胞

如何在恰当的时间，创造出所有的器官？果蝇干细胞

　　来源：新原理研究所

　　动物界五彩缤纷，从果蝇到小鼠再到大象，看似千奇百怪。但如果追溯到发育的层面，动物之间的相同之处又远比我们想象的多。各种动物的细胞从胚胎到成年，其实都遵循着非常相似的步骤和顺序，细胞分裂和分化、基因表达、分子信号等许多细节也很相似。

　　但不同之处在于，在不同物种身上，这些步骤通常是以不同的速率发生的。举个例子，运动神经元是一种让肌肉收缩的神经细胞。从前体细胞发育而来的这个过程，在小鼠体内需要数天，而在人类体内则需要一到两周时间，在体外实验中也会得到类似的结果。

　　也就是说，这是相同的基因过程、相同的基因活动、一样的相关机制，而它在人类体内的运行速度比在小鼠胚胎中慢。

　　○ 从干细胞发育到运动神经元，小鼠和人需要的时间有很大差异。| 图片来源：Briscoe & Ebisuya/Development

　　从整个胚胎发育的妊娠周期来看，小鼠的妊娠大约20天，而人类则需要约9个月，一头非洲象会在母亲的子宫里待上将近两年。大体上来说，动物的体形大小似乎与它们体内细胞的发育速度是一致的。

　　但是，是什么决定了发育事件的节奏和顺序？多个事件的顺序如何协调？生物体内是有什么样的"生物计时器"，能让生物以正确的速率发育，确保它生长到适当的大小，并使其所有部分都就位呢？这是很多生物学家试图回答的问题。

　　2018年发表在《发育》杂志上的一篇评论中，发育生物学家Briscoe和Ebisuya共同探讨了目前发育生物学中对"发育时间"的理解。在许多关于发育机制的讨论中，时间的重要性是一个默认的假设。

　　及时的细胞分裂和分化是一种保证了生物的功能性、均匀组织生长和组装的必要条件。微小的变异产生了区别个体的差异，而显著的变化则导致物种间发育过程或组织发生更大的改变。此外，时间上的异常也可能导致身体装配的缺陷，导致一些功能上的障碍。因此，理解时间信息是如何在发育中的系统中编码和读取的，对于理解胚胎发生和进化变化的机制至关重要。

　　Briscoe解释说，"发育时间"这个问题可以整体分为两个部分。首先，身体发育的事件必须以正确的顺序展开：A在B之前，B在C之前，以此类推。在整个发育过程中，这些事件以正确的顺序在正确的时间上依次展开。科学家已经对秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）和果蝇（Drosophila melanogaster）等生物进行了深入研究，积累了大量关于这个问题的成果。

　　例如，果蝇的神经元是从名为腹神经索的一部分胚胎中的干细胞发育而来的，这种发育有一个清晰的顺序。干细胞一个接一个地发育出具有不同特征的神经元，所有这些神经元都是从同一个干细胞池中发育出来的，只是发生的时间不同。一系列关键基因的活动负责指导这个过程。

　　但是，这个第二个方面更为神秘。分子过程设定了节奏，使得不同物种的时钟运行得更快或更慢。

　　科学家已经在各种组织中确定了时钟的类型。一般来说，这样的分子计时器要么通过稳定增加一种关键的调节物的水平，直到它超过一个阈值；要么逐渐降低一种抑制物的水平来"倒数"。

　　例如，大鼠使用递增计时器启动胚胎中的脑细胞发育。当细胞分裂时，抑制细胞分裂的化学物质逐渐在一类大脑细胞的前体中形成，这类前体名为少突胶质细胞。一旦抑制物达到一个关键的阈值水平，大鼠大脑就会停止制造新的前体细胞，而现有的细胞开始呈现出成熟的形态。

　　相比之下，非洲爪蟾（Xenopus laevis）在细胞发育初期采用的是一种递减计时器。刺激细胞分裂的物质被快速分裂所稀释，它们浓度不断降低，进而导致分裂减慢，下一阶段的胚胎发育随即开始。

　　一些分子钟通过反馈回路运行，在反馈回路中，蛋白质积累到一定水平，就会停止生产，从而产生周期性的振荡，细胞可以利用这种振荡来驱动发育步骤。所有种类的脊椎动物都依赖于这种类型的振荡时钟，创造出数量正确的体节，这些结构后来就会发育成脊柱的骨骼和肌肉。

　　发育生物学家Mubarak Hussain Syed说，在其他一些情况下，细胞似乎会"记录"它们分裂的次数，他研究了果蝇早期大脑发育过程中基因活动的时间。他形象地说："细胞可能在计数，'好吧，我们已经进行了20次分裂，现在是下一步的时候了'。"

　　不管是什么机制，不仅是单个细胞内的时钟，外部信号会使一切保持同步。例如，果蝇幼虫包含发育成成虫结构的多个组织的团或盘：一对盘用于翅膀，另一对用于眼睛，等等。科学家观察到，如果其中一个翼盘受损，发育会被推迟，给翼盘修复的时间。

　　今天的现代技术，包括在培养皿中培养细胞和微型器官的能力，应该能提供很多线索。人们可以将一种生物的神经干细胞添加到另一种生物的微型大脑中，观察外来组织是否会以自己的速率进行发育，还是会改变其速率，来匹配其周围的细胞。

　　新的发现不断出现。Briscoe的团队最近在预印本网站BioRxiv上公布了一些最新的进展，他们认为，小鼠和人类胚胎发育速度的差异，可能是由于两个物种之间蛋白质稳定性的差异造成的。这些差异似乎延长了人类细胞周期的时间。

　　不断放大细节，可以得到更广阔的视野。科学家相信，发育时间的变化，也就是所谓的发育差时（heterochrony），在我们在现代生物身上看到的身体形态和比例的多样性的进化中有着深远的作用。

　　○ 尽管长颈鹿和它的近亲霍加狓的颈部长度有很大差异，但它们的颈部骨骼数量相同，这些骨骼被称为颈椎。长颈鹿的颈椎更长一些。科学家认为，在物种进化的过程中，发育事件发生时间的变化起着很大的作用（例如，一个部分相对于另一个部分的生长速度减慢）。| 图片来源：ASIANINVASION12 / Wikicommons

　　例如，蛇的椎骨比老鼠的更多，蛇体内的"分割时钟"相比其他动物而言会更快。而从发育的角度来看，长颈鹿的长脖子可能来自更大的椎骨——它们的颈椎数量与近亲霍加狓（okapi）相同，但长颈鹿的椎骨有更多的时间发育得更大。

　　通过揭示发育过程中的分子时钟，生物学家可能开始了解发育时钟为小鼠、人类和大象带来的影响。

　　参考来源：

　　[1] https://www.knowablemagazine.org/article/living-world/2020/how-does-embryo-make-all-its-parts-just-right-moments

　　[2] https://dev.biologists.org/content/145/12/dev164368