来源：赛先生
2005年，马歇尔（左）和沃伦（右）庆祝获得诺贝尔奖。撰文 | 刘莹莹
责编 | 邸利会
没有征得医院伦理委员会的同意，连妻子也没告诉（她绝不会同意），33岁的马歇尔医生默默地喝下了自制的细菌汤。
细菌名叫幽门螺杆菌，是从一位胃溃疡病人提取培养而来。马歇尔希望，老天保佑，喝了细菌汤，能染上胃溃疡。
马歇尔相信，胃溃疡的病因绝不是人们一直认为的压力大、吃辣或者胃酸过多，而是因为胃黏膜上寄居着这种螺旋形的杆状细菌。
然而，别人都不信。
马歇尔的论文被拒稿，即便接受了也一直拖着不发。同行批评他，说结论太初步，不成熟；也没人信他的数据，甚至说不能重复——至于胃里发现的这种细菌，估计是污染的杂菌或是某种无害的细菌吧。
他的这一结论被广泛接受，历经了十年的时间。
2005年，当他和长期的合作者沃伦获得诺贝尔生理学与医学奖时，距离他们的第一篇文章发表，过去了23年。他们做出这一发现并终被肯定，靠的是坚韧的意志和一些些的好运气。
今天，我们知道，马歇尔喝下的细菌的确是导致胃溃疡的元凶。对于占全球人口4%的胃溃疡患者，这一喝太伟大了。
重要的会面
1951年，马歇尔出生在西澳大利亚的佩斯，在一个充满爱，氛围宽松的家庭中长大。
1975年，24岁的马歇尔从大学毕业，开始实习内科住院医的训练。那时，马歇尔在医学上并没有特别明确的目标，他对所有临床医学都感兴趣，包括老年学、肿瘤、风湿病，而且对结合临床医学的科研更感兴趣。
三年后，马歇尔开始了专业医生规培。为了在心脏和开胸手术上获得更多经验，他来到了佩斯皇家医院。
上世纪80年代，作为医生规培计划的一部分，佩斯皇家医院鼓励员工开展研究项目。1981年的下半年，30岁的马歇尔开始在医院的胃肠病科轮转。也就是在这里，他遇到了病理学家罗宾 · 沃伦（Robin Warren）博士，从此踏上了科学发现的征程。
马歇尔问他的上司，是否有胃肠病项目可以做。恰好，上司手里有一张沃伦给他的病人名单。沃伦在这些病人的胃活检中观察到了弯曲样细菌，正需要人追踪病人，看看他们到底得了什么病。
名单上的一个病人引起了马歇尔的注意。
他在住院部见过这个病人，她有严重的胃疼，但诊断不出是什么问题，当时马歇尔将她退回到了精神科，建议服用抗抑郁药物。唯一不正常的地方就是，这个病人的胃有点红，还有沃伦在胃活检上发现的细菌。
马歇尓立刻约见了沃伦，两个人在病理室第一次会面，沃伦向马歇尔展示了他见过的弯曲细菌，并解释了胃黏膜的组织病理学。
也许和后来许多日子一样平常，但那个下午，具有热情的、不受教条约束的马歇尔，和更资深的、等待探索的沃伦，仿佛命中注定，走到了一起，导致了澳大利亚医学史上，乃至是世界医学史上最重大的发现之一。
除了与沃伦的相遇，佩斯皇家医院胃肠病科人员，可以为他们提供胃病患者的标本，医院的微生物科人员，愿意为科学研究提供病人和资源。同时，灵活的胃镜检查已经成为一种广泛使用的临床程序，并为获得新的标本进行研究提供了手段。
汇集了天时、地利、人和，粘膜革兰氏阴性细菌的存在很快便被证实，但接下来的培养细菌，所有的尝试都失败了。
好运降临
此后，马歇尔投入大量时间，分离这个螺旋状细菌，试图体外培养以证实它的存在和致病可能。
由于当时认为这种细菌非常接近于弯曲菌属，所用的培养条件也是根据弯曲菌确定的。起初，常规对胃活检标本只培养两天，连续30个胃活检标本的培养均未发现细菌生长，培养皿就被扔掉了。
1982年的复活节，一个偶然性的机遇正在降临。
复活节的假期从4月9日的周五开始一直要持续到下周一。可在假期里，技术员们又正赶上医院里另外一种细菌的爆发，周六就没去处理培养皿。
复活节假期后，马歇尔和沃伦一上班就惊喜地发现，培养基上长满了许多弯曲菌样的菌落。以后的工作表明该细菌生长非常缓慢，最佳培养时间是3~5天。前面30个标本未能培养出该细菌，是因为培养皿仅孵育了两天，就被过早丢弃了。
马歇尔分离培养出来的细菌，就是现在被广泛研究的革兰氏阴性、微需氧螺形杆菌—幽门螺杆菌。
他们将发现写成了论文，并提出了胃溃疡和胃癌是由这种细菌引起的假说。这一年，马歇尔31岁，沃伦43岁。
自我人体试验
1982年末，马歇尔离开了佩斯皇家医院，去西澳大利亚的弗里曼特尔医院（Fremantle Hospital）任职。又一次，马歇尔来到了正确的位置上。
弗里曼特尔医院的工作人员，知道马歇尔在皇家珀斯医院的研究，鼓励他继续。虽然没有正式的基金，医院承担了他所有的工作费用。
在弗里曼特尔医院那两年的时间，马歇尔非常高产。他和同事们设计出了第一种有效的治疗方法，解决了抑酸剂（多年来用于治疗胃炎和消化性溃疡病）治疗胃病还会复发这个困扰临床二百年的难题。此外，他还开发了早期的胃溃疡检测。
但是，1984年注定是艰难的一年，马歇尔多次尝试感染动物模型，屡屡失败。
仅有少数人对此表示出了兴趣和支持。更加令人沮丧的是，马歇尔的大部分工作都被拒绝发表，甚至被接受的论文也被严重推迟。与此同时，批评的声音不绝于耳，很多人认为他的结论为时过早。
之所以马歇尔的发现未得到重视，甚至遭到怀疑、否定，是因为当时主流的观点认为，胃内是极酸环境，没有细菌能在动物的胃液中生存，因而胃是一个无菌器官。
与此同时，马歇尔通过实验成功治疗了多年患有胃溃疡的病人。一些患者推迟了手术，还有的患者经过两周的抗生素和铋疗程，就不再需要手术了。
马歇尔已经提出了这样的假设：这些细菌是引起消化性溃疡的原因，并且是患胃癌的重大风险。
"如果我是对的，那么溃疡病的治疗将发生革命性的变化。这种病会变得非常简单，并且可以治愈，而且会大大降低治疗成本。在我看来，为了患者的利益，这项研究必须迅速进行。这种对医学的紧迫感和沮丧感部分是由于我的性格和年龄。但是，主要原因还是现实，我急迫需要证明这一理论，以便为世界各地数百万患有溃疡的人提供治疗"，马歇尔在自传中写道。
由于对工作的负面反应越来越沮丧，马歇尔意识到必须要有动物模型，别无选择之下，他决定用幽门螺杆菌感染自己。
马歇尔本以为喝下细菌汤怎么也会等好几年才会发病。不料，仅仅三天之后，他就感到了恶心，母亲也注意到他有口臭。在第5至8天，他出现了呕吐。第8天，他进行了内窥镜检查，显示出严重的胃炎，进行活检后，还分离培养了胃里的幽门螺杆菌。第14天，他进行了第三次内窥镜检查，并开始服用抗生素。
这项自我感染的实验发表于1985年的《澳大利亚医学杂志》，是该杂志引用最多的文章之一。
十年时间说服同行
从1983年至84年，马歇尔虽然没有和沃伦继续合作研究，但是他们私下一直会面，讨论投稿的文章。马歇尔将他进行人体的实验结果分享给了沃伦，沃伦同样非常激动。
第二天一早，沃伦接到美国一位记者的电话，当被问到"您怎么知道它是一种病原体，而不是无害菌？"的常见问题时，沃伦回答说"我知道是因为马歇尓用这种菌感染了自己，差点就死了"。
与沃伦交谈的新闻记者是个小报记者，这种奇闻轶事正合他的胃口。第二天，以"豚鼠医生发现了溃疡的新疗法……及其病因"的报道便出现了。
这一奇葩的报道，又成为了改变马歇尔人生的另一个机缘。不断有美国的患者联系马歇尔，他们都读过这个故事，急于接受治疗。马歇尔可以提供帮助，事实上早在1984年，他就在美国通过代理方式治疗患者了。
更加重要的是，这篇文章被美国宝洁公司的微生物学家（Mike Manhart）关注到了，他意识到马歇尔的发现，对宝洁的巨大经济潜力。宝洁公司后来为马歇尔的大部分工作申请了专利，还帮助他获得了有关诊断程序的专利。此外，宝洁公司为马歇尔提供了资金，能够让他顺利在美国重复实验结果，推动研究。
随后，马歇尔离开了澳大利亚，前往美国。当时，他认为用不了2~3年的时间，就能使世界相信抗生素可以治愈大多数胃病。
在美国弗吉尼亚大学的十年，马歇尔扩展了他的研究，尤其是在治疗和诊断领域。
回忆那段时间，马歇尔说，"尽管许多人称我为狂热分子，但我仍然是治疗的倡导者。对于家庭来说，这段时间很艰难，尤其头几年，财务状况窘迫，但是我们过的很快乐。我不断收到接受治疗的患者的来信，这些患者从一生的痛苦和混乱中解脱了出来。"
从1990年代初，接受马歇尔观点的潮流才开始涌现。到1992年，马歇尔参加会议，获得的赞美之声，不亚于之前的批评。
1994年2月，美国国立卫生研究院在华盛顿特区召开了一次共识会议，声明指出，治疗十二指肠和胃溃疡的关键是幽门螺杆菌的检测和根除。
"我已经等了十年了，直到今天，才得以实现自己的目标，我感到宽慰和满足。几年前，我就提出了假设，并进行了检验、证明，现在它已被官方接受。"马歇尔回忆当时的心情说。
1996年，马歇尔返回澳大利亚佩斯，仍继续研究幽门螺杆菌，并在西澳大利亚大学管理一个分子生物学实验室。沃伦则一直留在澳大利亚佩斯皇家医院。在马歇尔和沃伦的发现发表后，全球范围内相关研究急剧升温，有关幽门螺杆菌的论文不计其数。
2005年，马歇尔和沃伦因在幽门螺杆菌方面的开拓性工作，被授予诺贝尔生理学与医学奖。此时，距离他们第一篇文章发表，已经过去了23年。
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来源：赛先生2005年，马歇尔（左）和沃伦（右）庆祝获得诺贝尔奖。 撰文|刘莹莹 责编|邸利会 没有征得医院伦理委员会的同意，连妻子也没告诉（她绝不会同意），33岁的马歇尔医生默默地喝下了自制的细菌汤。 细菌名叫幽门螺杆菌，是从一位胃溃疡病人提取培养而来。马歇尔希望，老天保佑，喝了细菌汤，能染上胃溃疡。 马歇尔相信，胃溃疡的病因绝不是人们一直认为的压力大、吃辣或者胃酸过多，而是因为胃黏膜
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