今天尹哥要介绍的是人类基因组学之父、 生命天书的解密者——弗雷德里克·桑格。
桑格是谁?有什么研究贡献?有哪些神奇经历?
他的一生可以总结为:幼年生活富足,一辈子只做了两三个课题,更没有任何行政职务,甚至连个教授都不是,发的文章影响因子都不高,却得了两个诺贝尔奖,晚年种花种草种出了一个旅游景点,于2013年在熟睡中离我们而去。
假如没有桑格的研究,就不会有第一代乃至现在新一代高通量基因测序仪的出现,也不会有"20世纪三大计划"之一"人类基因组计划"的开展,Google创始人谢尔盖·布林不会发现自己有罹患帕金森氏综合征基因,安吉丽娜朱莉不会得知自己有罹患乳腺癌的基因,更不会有现在精准检测、精准治疗,华大自主测序平台9.99元/G的亲民服务可能会来迟半个世纪……
1918年,桑格出生于英国,父亲是一名医生,母亲是富家千金,妥妥的富二代。桑格从小接受良好的教育,原本想跟随父亲从医,但高中毕业进入剑桥大学后,发现自己对生物化学兴趣浓厚,加之,当时剑桥拥有诸多生物化学先驱,从此便开始了他的生物化学科研生涯。
上学时,桑格表现平庸,性格内向,虽为理科生,但是数理学习对他而言相当晦涩,一次奖学金也没得过,不过谁让人家是富二代呢,优越的家境足以支撑他全额读完剑桥博士。
1944年,桑格在剑桥取得化学专业的博士学位,留校跟随正在研究胰岛素的生物化学教授开始了博士后研究——在地下室里紧挨着气味熏人的小白鼠笼旁专注于为氨基酸排序的工作。
环境差没工资,但他丝毫不在意反而乐在其中。
似乎这份工作听起来相当简单。可是,在当时,人们只知道蛋白质是由氨基酸排列构成的生物大分子,但是对于氨基酸如何排列构成蛋白质研究空空如也。
可以想象我们的电话号码通常有11位由0-9排列组成,所有的排列加起来有900亿种。研究氨基酸排列问题的难度不言而喻,桑格一干就是10年。
在这里,桑格用自己发明的"桑格试剂"——2,4-二硝基氟苯化学试剂,把胰岛素中的长肽链分解成只含有两到三个氨基酸的短肽链。随后,再通过电泳等方法确定每个短肽链的头和尾的氨基酸次序。这还没完,桑格还要将测序好后的短肽链重新拼凑回原来的长链,以最终确定整个胰岛素的氨基酸序列。这样巨大工作量好比把拼接完整的"哆啦A梦"乐高积木拆开打乱,之后蒙着眼睛恢复原状。
这10多年里,桑格每天"拆解——测序——拼接"无限循环。
1951年,桑格终于在这种无限循环中得到了收获——胰岛素是由两个长肽链构成的,酸性A链与碱性B链,一年后,他又研究清楚了A、B链上所有氨基酸的排列顺序。
1955年,历经12年桑格完成了胰岛素测序研究工作,并将牛胰岛素的详细结构公之于众,在Biochemical Journal(IF=3.9,2021)上发表了"The amide groups of insulin",为人们打开了认识蛋白质,认识生命的第一道大门,也为1965年人工合成结晶牛胰岛素提供了可能性。
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